近日，课题组研究团队与中国药科大学黄张建教授团队合作在吸入式纳米医学与肿瘤气体治疗领域取得新进展，相关研究成果以“An inhalable hybrid nitric oxide nanogenerator for lung adenocarcinoma treatment via bioorthogonal-activated gas-immunotherapy”为题发表于《美国化学会志》（J. Am. Chem. Soc. 2026, 148, 38466-38482）。

肺腺癌是非小细胞肺癌中最主要的亚型之一。以顺铂为代表的铂类药物仍是肺腺癌化疗的主要方案，但长期治疗过程中形成的多药耐药、有限的肿瘤蓄积以及全身毒副作用严重制约其治疗效果。一氧化氮（NO）被证明在逆转铂类药物耐药方面具有独特优势。然而，NO半衰期短、扩散速度快，传统NO供体又容易出现提前泄漏和突释，使其难以在肿瘤部位维持足够且安全的治疗浓度。吸入给药可一定程度克服这些缺陷，但气道黏液和致密肿瘤细胞外基质（ECM）屏障严重降低了药物的生物利用度。因此，如何实现NO在肺部肿瘤中的精准、持续释放，同时解决生理屏障和耐药问题，是肺腺癌NO疗法进一步发展的关键。

基于此，研究团队设计了一种非侵入式、可吸入的杂化NO纳米发生器（10m@FOMs-Cu）。研究人员首先构建了生物正交自催化NO-顺铂前药10m，将Pt(IV)中心与被保护的O²-炔丙基重氮烯二醇盐NO供体整合于同一分子，并进一步将其包载于具有二硫键交联有机硅壳层的杂化胶束中，随后通过铜离子配位得到10m@FOMs-Cu（图1）。

图1. 10m@FOMs-Cu的构建

该纳米发生器能够耐受雾化过程中产生的剪切作用，为肺部局部给药提供了结构稳定性。其PEG化、弱负电表面可减少与气道黏液的非特异性相互作用，而NO介导的基质调控进一步促进纳米药物跨越ECM屏障。多细胞肿瘤球实验显示，10m@FOMs-Cu具有肿瘤深处渗透能力。进入肿瘤微环境后，10m@FOMs-Cu利用肿瘤内高还原性环境实现响应性激活。Pt(IV)被还原后触发NO供体脱保护，在肿瘤部位原位生成NO及活性氮物种（RNS），从而避免传统NO供体在正常肺组织中的非特异性释放。研究表明，10m@FOMs-Cu在肿瘤区域可维持更持久的NO信号，同时明显减少正常肺组织的NO暴露，并在长期重复吸入条件下表现出良好的肺部安全性。

图2. 10m@FOMs-C的黏液-ECM双重屏障穿透及微环境响应释放能力

研究团队进一步发现，局部产生的NO并非仅发挥直接细胞毒作用，而是能够通过调控“代谢-DNA应激反馈”机制放大抗肿瘤效应。一方面，NO/RNS破坏线粒体稳态并抑制ATP生物合成，削弱肿瘤细胞DNA修复能力，同时降低P-gp相关多药耐药；另一方面，RNS进一步增强Pt(II)介导的核DNA损伤。与此同时，纳米发生器中的Cu(II)/Cu(I)参与谷胱甘肽消耗、氧化应激和铜死亡过程，表现为FDX1下调、DLAT寡聚化以及超氧阴离子增加。研究团队随后在原位肺腺癌模型中系统验证了10m@FOMs-Cu的治疗效果。研究团队随后在原位肺腺癌模型、肺腺癌再挑战模型以及黑色素瘤肺转移模型中系统验证了10m@FOMs-Cu的高效抑瘤效果以及免疫激活能力。

图3. 10m@FOMs-Cu抗肿瘤免疫的作用机制及其抑瘤与免疫激活效应

该工作为安全、高效的吸入式气体纳米药物开发提供了新的研究范式，得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金以及上海市领军人才等项目的支持。